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EAI045 第四代靶向药 4代靶向药

AZD9291耐药后第四靶向药EAI045

mcyclub mcyclub 发表于2021-03-24 14:48:22 浏览57 评论0

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EAI045这是第四代药的代号,可以联合爱必妥一起使用,有效率在80%以上!

靶向表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)吉非替尼,厄洛替尼和阿法替尼已被批准用于非小细胞肺癌,其中EGFR激酶具有激活突变1、2,但耐药性迅速出现,最常见的原因是受体3-4的ATP位点内的继发性T790M突变。

最近开发的突变体选择性不可逆抑制剂对T790M突变体5、6具有很高的活性,但它们的功效可能会因C797(与它们形成的半胱氨酸残基)的获得性突变而受到损害。关键的共价键7。

当前所有的EGFR TKI都靶向激酶的ATP位点,从而突出了对具有其他作用机制的治疗剂的需求。在这里,我们描述了EAI045的合理发现,EAI045是一种靶向选择的耐药性EGFR突变体但保留了野生型受体的变构抑制剂。

晶体结构表明该化合物结合了由激酶的非活性构象中的调节性C-螺旋的置换产生的变构位点。在生化分析中,该化合物以低纳摩尔效价抑制L858R / T790M突变型EGFR。

但是,由于二聚体受体的两个亚基在活性状态下以不对称方式相互作用,因此其效价不同,因此作为单一药物不能有效阻止EGFR驱动的细胞增殖8。我们观察到EAI045与西妥昔单抗具有显着的协同作用,西妥昔单抗是一种可阻断EGFR二聚化的抗体治疗剂9、10,使该激酶对变构剂均匀敏感。 EAI045与西妥昔单抗联合在由EGFR(L858R / T790M)和EGFR(L858R / T790M / C797S)驱动的肺癌小鼠模型中有效,该突变体对所有当前可用的EGFR TKI具有抗性。更普遍地,我们的发现说明了有目的地靶向变构位点以获得突变体选择性抑制剂的实用性。

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