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印度易瑞沙

好消息 姜黄素可提高延长易瑞沙等靶向药耐药时间

mcyclub mcyclub 发表于2020-07-24 15:41:42 浏览155 评论0

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    肺癌现在越来越多,而这种恶性肿瘤死亡率和发病率在中国一直是第一位的,俨然成为我国“第一癌”。目前,肺癌的临床治疗主要是应用分子靶向治疗药物以及少数细胞毒性化疗药物,而绝大部分晚期患者一般都会选择靶向治疗药物印度易瑞沙、印度特罗凯孟加拉9291等。


    印度易瑞沙的耐药性


    非小细胞肺癌约占肺癌比例的80%。传统治疗晚期非小细胞肺癌以化疗为主要手段,但随着靶向药物研究日趋增多,目前已发现EGFR突变的非小细胞肺癌患者采用 TKI 抑制剂,如吉非替尼(印度易瑞沙)、厄洛替尼(印度特罗凯)、在前两种药耐药后的药物孟加拉白盒9291等可以获得明显的疾病缓解和生存期的改善,但有效病例经过 9到12个月缓解期后仍会出现疾病进展,发生耐药。



    印度易瑞沙(吉非替尼)作为酪氨酸酶抑制剂(TKI)是针对细胞表皮生长因子受体(EGFR)开发出的靶向抗肿瘤药物,耐药性是制约TKI靶向药物的主要问题。TKI的耐药不仅与EGFRT790M突变有关,更与EGFR下游信号通路转导子改变密切相关。由于EGFR下游信号通路有多个关键转导子,因此寻找一种有“多靶点”功效,可以改善EGFR下游信号通路传导的药物是逆转TKI耐药的有效策略。


 


       突破:联合用药能否逆转易瑞沙耐药性 根据现代分子生物学、基因组学发现具有L858R或表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI),易瑞沙具有良好反应。然而,EGFRT790M中具有野生型EGFR和获得性突变的患者对易瑞沙治疗具有抗性。医学研究人员发现姜黄素可以在体外和体内模型中提高易瑞沙在抗性非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中的效率。


   方法/主要调查结果


    在筛选了598种草药和天然化合物后,研究人员发现姜黄素可以抑制不同易瑞沙耐药的NSCLC细胞系的细胞增殖;通过用野生型EGFR或T790MEGFR促进NSCLC细胞系中的EGFR降解,浓度依赖性地下调EGFR磷酸化。


    此外,吉非替尼(印度易瑞沙)过阻断EGFR活化和诱导印度易瑞沙耐药NSCLC细胞凋亡,增强印度易瑞沙的抗肿瘤活性;姜黄素和印度易瑞沙联合治疗通过降低EGFR,c-MET,细胞周期蛋白D1表达,诱导细胞凋亡激活,通过caspase-8,9和PARP显着抑制SCID小鼠CL1-5,A549和H1975异种移植瘤的生长。有趣的是,研究人员观察到,与易瑞沙单独治疗相比,联合治疗组表现出更好的存活率和更少的肠粘膜损伤。我们发现姜黄素通过改变肠上皮细胞中p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化来减弱易瑞沙诱导的细胞增殖抑制和凋亡。


 


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